Con 15 años, 1 mes y 3 días, Agüero se convirtió en el jugador más joven en debutar en la Primera División Argentina, batiendo el récord impuesto por Diego Armando Maradona treinta años antes. Agüero, inició su carrera jugando para Independiente, y el 5 de julio de 2003 se convirtió en el jugador más joven en jugar en la Primera División de Argentina en el día de su debut con 15 años y 35 días, batiendo el récord que ostentaba Diego Maradona desde 1976. Tras una notable temporada 2005-06 fue transferido al Atlético de Madrid, donde se consolidó como uno de los jugadores de mayor proyección en Europa, ganando el Premio Don Balón, el Golden Boy -considerado como el Balón de Oro a los menores de 21 años-, y el Premio World Soccer al Mejor Jugador Joven del Mundo. Durante la dictadura se produjo una multiplicación de los centros que conformaban la Universidad, que pasaron de cinco facultades en 1939 a dieciséis en 1976. Se incorporaron a la Universidad escuelas independientes ya existentes (Veterinaria, Bellas Artes en 1967, Comercio y Magisterio) y se crearon nuevas facultades (Ciencias Políticas y Económicas) y escuelas (Sociología, Psicología y Psicotecnia, y la Escuela Social).
A pesar de su temprano debut, Agüero no volvió a ser tenido en cuenta por Ruggeri ni por su reemplazante Osvaldo Sosa en lo que restaba de ese año. Es que, después de Boca, solo restaba la visita a Rosario Central y Sergio, de no ser convocado al Mundial, era un candidato firme para representar a la Argentina en el Torneo Esperanzas de Toulon, lo que le impediría estar presente en la última fecha. El 19 de junio en Rafaela, por el Torneo Clausura 2004, obtuvo por primera vez la titularidad y permaneció en el campo los 90 minutos. En el Clausura 2005 César Luis Menotti le confió la titularidad en sus últimos tres partidos, antes de convertirse en la nueva víctima de la crisis del club. En la temporada 2005-06, con el respaldo de su mayor madurez y la experiencia del Mundial Juvenil de Países Bajos ganado con la Selección argentina, más la estabilidad de Julio César Falcioni como director técnico, Agüero vivió su etapa de explosión en el club de sus amores, que lo terminó catapultando a Europa. Sin embargo, y debido precisamente tanto a que no estaba descartado de la convocatoria mayor como por su posible venta, fue descartado de esta selección juvenil.
Con la selección absoluta es el tercer máximo goleador de todos los tiempos y ha jugado más de 100 partidos, representó a Argentina en los Mundiales de 2010, 2014 -donde alcanzó la final- y 2018, además de las Copas América de 2011, 2015, 2016, 2019 y 2021, resultando campeón en esta última, jugando apenas unos minutos. A nivel internacional representó a la selección argentina sub-20 en los Mundiales sub-20 de 2005 y 2007, ganando ambos campeonatos. Fue también en esta temporada en la que Agüero recibió su primera y única expulsión en Argentina. Disputó los Juegos Olímpicos de Pekín 2008, anotando dos goles en las semifinales ante Brasil que permitieron que Argentina llegara a la final y ganara la medalla de oro ante Nigeria. Se celebra el día 15 de mayo una tradicional romería, a las 13:30, desde la Ermita de Nuestra Señora de la Soledad, hasta el Parque de San Isidro, donde toda la gente está invitada a degustar «cocido alameño», y después hay una competición de juegos populares, como la petanca. Ésta le impidió despedirse ante su gente en el clásico con Boca, a disputarse una semana después. Intentó un regate muy difícil Vinicius ante Koundé, acabó tirándose cerca de la línea de fondo rival.
También lo son los dos goles (sobre todo el segundo) convertidos en el Clausura 2006, y que significaron la victoria frente al vecino rival. En mayo de 2006, Agüero se incorporó al club español Atlético de Madrid por una transferencia tasada alrededor de 20 millones de euros, rompiendo el récord de la transferencia más cara del club. Con actuaciones alabadas por la prensa, incluso llegó a hablarse de una posible convocatoria al Mundial 2006, que finalmente no se produjo. También anotaría goles ante importantes rivales como Real Madrid, Sevilla, Valencia y Villareal para lograr que el Atlético termine cuarto en la liga y se clasificara a la Champions League por primera vez en diez años. Por la fecha 17 del Torneo Clausura, ante Olimpo en Bahía Blanca, Agüero recibió su quinta amonestación. El 16 de septiembre convirtió su primer gol en la Champions League en una victoria ante el PSV como visitantes, también asegurando la clasificación del equipo a octavos de final.
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